Es conocido sobre todo por su papel de Fez en la exitosa comedia de situación Aquellos maravillosos 70. En cine, Valderrama apareció recientemente en Fast Food Nation, de Richard Linklater, estrenada en el Festival de Cine de Cannes a principios de año, junto a Ethan Hawke y Patricia Arquette. También tiene un papel en The Darwin Awards, protagonizada por Winona Ryder y Joseph Fiennes, que participó en el Festival de Sundance de este año. Sus otras apariciones cinematográficas incluyen El Muerto, Party Monster y ¡Vaya partido!
Más allá de sus papeles cinematográficos, Valderrama es también creador, productor y presentador del conocido programa de la MTV Yo Momma, cuya segunda temporada se está emitiendo en estos momentos. Hizo su debut en la miniserie de la CBS Four Corners. También ha prestado su voz a Manny en Handy Manny, de Disney Channel, y a Rodrigo en la película de animación Clifford: Mi Pequeña Gran Mascota.
Sobre los escenarios, Valderrama apareció en la obra Blackout, una adaptación de la película Drunks recomendada por los críticos de Los Angeles Times. En abril de 2005, participó en la lectura del guión clásico El crepúsculo de los dioses, organizada por la asociación Actor Fund of America, junto a Anjelica Huston y Sir Ben Kingsley.
