Ambientada en la noche del 25 de febrero de 1964, One Night in Miami sigue a un joven e impetuoso Cassius Clay mientras sale victorioso del ring como el nuevo campeón mundial de boxeo de peso pesado. Contra todo pronóstico, derrota a Sonny Liston y conmociona al mundo del deporte. Mientras multitudes de personas salen a las calles en Miami Beach para celebrar la victoria, Clay -incapacitado para quedarse en la isla debido a las leyes de segregación de la era de Jim Crow- pasa la noche en el Hampton House Motel en el vecindario afroamericano de Overtown.
Narra la historia de Gavin (Charlie Hunnam), un joven ateo que tras tener una aventura con la mujer de un fanático religioso (Patrick Wilson), crea una lucha contra él. Tras esto Gavin amenaza con tirarse desde una cornisa de un edificio, puesto que el fanático le ha amenazado con matar a su mujer (Liv Tyler). Un policía (Terrence Howard) ...