Después de trabajar como modelo, Leighton Meester debuta en la pequeña pantalla, en 1999, con un pequeño papel en la serie ‘Ley y orden’. La actriz continúa interpretando roles secundarios en varias ficciones televisvas hasta que obtiene su primer papel importante en la película ‘Hangman's Curse’ (2003). Ese mismo año también aparece, durante ocho episodios, en la serie ‘Tarzán’.

La actriz aparece de forma episódica en series como ‘Crossing Jordan’ (2004); ‘Siete en el paraiso’ (2004); ‘24’ (2005); ‘Verónica Mars’ (2005), y ‘Surface’ (2005), en la que consigue un role regular. Pero será dos años después cuando Leighton Meester se de a conocer entre el público tras convertirse en una de las protagonistas de la exitosa ficción televisiva ‘Gossip Girl’, en la que encarna a Blair Waldorf. Paralelamente, la actriz interpreta pequeños papeles en películas como ‘Salvando las distancias’ (2010) y ‘Country Strong’ (2010), y encabeza el reparto del filme de terror ‘The Roomate’ (2011) y de la comedia juvenil ‘Monte Carlo’ (2011).