Se reunió con la directora y guionista Nora Ephron en JULIE Y JULIA. Una de sus primeras apariciones en el cine fue una pequeña parte en la comedia romántica de Ephron del año 1998, Tienes un e-mail). Messina se ganó la atención del público general en el año 2005 durante la última temporada de la aclamada serie de HBO, A dos metros bajo tierra (Six Feet Under) en la que fue elegido para actuar junto a Lauren Ambrose. Volvió a ser centro de atención como Ira en la popular película romántica independiente Ira and Abby, coprotagonizada por Jennifer Westfeldt, y en 2007 ocupó un lugar en la lista de Variety de "Diez actores para tomar en cuenta".
Ben Affleck, Chris Messina Interview 3: Vivir de noche