Llamó la atención por primera vez a nivel nacional con la comedia de éxito TURNO DE NOCHE, a lo que siguieron papeles protagonistas en películas como MR. MOM, JOHNNY DANGEROUSLY y THE DREAM TEAM. En 1998, obtuvo el premio al Mejor Actor de la Sociedad Nacional de Críticos de Cine por ALCOHOL Y COCA y la película de Tim Burton BEETLEJUICE. Keaton volvió a formar equipo con Burton para interpretar el papel del título en los éxitos de taquilla BATMAN y BATMAN RETURNS.
En 2007, Keaton debutó en la dirección y además protagonizó el drama THE MERRY GENTLEMAN. La película fue aceptada en el Festival de Cine de Sundance de 2008 y se estrenó en 2009.