Hijo de Clyde Morrison y de Mary Alberta Brown era el primogénito de la familia teniendo un hermano, Robert Emmet Morrison nacido, en 1911.
Estudió en la Universidad del sur de California y jugó al fútbol americano. Estuvo trabajando en los estudios de la Fox como obrero y en 1927 debuta en la gran pantalla con "La gran jugada".
Sus primeras intervenciones las hizo bajo el nombre de Duke Morrison, dio sus primeros pasos como extra y su papel protagonista le llegará en 1930 a las órdenes de Raoul Walsh que fue quien se encargó de bautizarlo artísticamente como John Wayne.
Este papel lo obtuvo gracias a John Ford, con el que había entablado amistad años antes tras intervenir en algunas de sus películas, y que será quien lo recomiende a Raoul Walsh.
Tras una década de películas poco destacables llegó al estrellato en 1939 con "La diligencia" de John Ford. De este modo Wayne inicia la década de los años 40 con gran reconocimiento y empieza a forjarse como el prototipo de americano patriótico.
Durante la Segunda Guerra Mundial encarnó a héroes bélicos americanos, lo que en cierta manera contribuía a hacer propaganda política a favor de los EE.UU. Pero sin duda alguna, este actor destacó en el género del western, y si hubo un director que supo aprovechar sus cualidades ese fue John Ford. Sus trabajos se ajustaban ciertamente a sus ideales puesto que John Wayne fue un hombre conservador, republicano y anticomunista, y estos quedan demostrados en su primera película como director, "El Álamo" (1960) (también dirigió "Boinas verdes" (1968)).
Fue nominado como mejor actor, al Oscar por "Arenas sangrientas", como mejor productor por "El Álamo" y consiguió el galardón por su interpretación en "Valor de ley" (película que fue sobre todo un homenaje al actor) y que supuso el reconocimiento a su carrera en el Séptimo Arte.
John Wayne trabajó en el cine durante 50 años, interviniendo en 157 películas.Actuó bajo la dirección de los realizadores más prestigiosos de Hollywood como: William a. Wellman, Raoul Walsh, M. Curtiz, pero su carrera estuvo marcada por los 20 largometrajes que rodó con John Ford, los 6 con Henry Hathaway, y los 5 con Howard Hawks.
Su última aparición pública fue en la ceremonia de los Oscars de 1978, un año después el 11 de Junio de 1979 a las 5.23h. John Wayne fallecía, un cáncer se lo llevaba. Su cuerpo reposa el el Pacific View Memorial Park de Newport, con el epitafio en castellano: " Feo, fuerte y formal ".