Realiza su debut como actor cinematográfico en Sex Drive, pero rápidamente ha pasado a interpretar el papel protagonista en la inminente A Thousand Words junto a Eddy Murphy.

Duke es famoso por ser coautor de la serie cómica de Internet "Clark y Michael", que escribió, produjo, dirigió e interpretó junto a su amigo y socio Michael Cera, la estrella de Supersalidos. Esta serie mítica, que satirizaba los esfuerzos de sus personajes por escribir y vender un programa de televisión, fue incluida en muchas de las listas de lo mejor del año 2.007, incluidas las de Time Magazine, Entertainment Weekly, The New York Times y The Los Angeles Times. "Clark y Michael" sigue gozando de una popularidad masiva en todo el mundo, y ha consolidado a Clark Duke como una fuerza creativa a tener muy en cuenta.

Oriundo de Hot Springs, Arkansas, Duke es también un músico de gran talento, que ha lanzado una banda en Los Ángeles junto a Michael Cera. Duke tiene una gran variedad de proyectos inminentes como escritor, actor, director y productor.