Diplomada en Ciencias Políticas, Maria Bello decide dedicarse al mundo del teatro apareciendo en obras como ‘The Killer Inside Me’ y Smart Town Gals. En 1996, consigue un papel regular en la serie de televisión ‘Mr. & Mrs. Smith’, junto a Scott Bakula. Un año después se convierte en la pediatra Anna Del Amico de la ficción televisiva ‘Urgencias’, un papel que le vale un Screen Actors Guild Award.

Después de trabajar al lado de Ben Stiller y Elizabeth Hurley en el drama ‘Doble vida’ (1998), de David Veloz, Maria Bello encarna a una prostituta, amante de Mel Gibson, en la cinta ‘Payback’ (1999). Al año siguiente protagoniza el documental, en formato IMAX, ‘China: La aventura del panda’. Gracias a su físico y a su frescura se convierte en la dueña de un pub en la cinta ‘Bar Coyote’ (2000); una cantante de karaoke en ‘A dúo (Duets)’ (2001), e incluso en una actriz de la serie Papa Schultz en ‘Desenfocado (Auto Focus’).

Tentada por el thriller, Maria Bello encarna a la ex-mujer de Johnny Depp en ‘La ventana secreta’ (2004), adaptación de una novela de Stephen King; se convierte en protagonista de ‘Asalto al distrito 13’ (2005); se pone a las órdenes de David Cronenberg en ‘Una historia de violencia’ (2005), y trabaja junto a Pierce Brosnan en ‘Chantaje’ (2008). Tras participar en ‘World Trade Center’ (2006), de Oliver Stone, regresa a la acción en ‘La momia 3: La tumba del emperador dragón’ (2008). Dos años después, se une a Adam Sandler en la comedia ‘Niños grandes’, y protagoniza al lado de Ben Affleck el drama ‘The Company Men’. En 2011, es la estrella del drama ‘Abduction’ junto a Taylor Lautner.