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Lois Smith debutó en el cine junto a James Dean en la película de Elia Kazan East of Eden (Al este del Edén)Antes había empezado a trabajar con el legendario Lee Strasberg en el Actors Studio, y desde entonces ha trabajado intensamente en el teatro, el cine y la televisión. Lois Smith ha sido nominada dos veces a los Premios Tony, por su trabajo en las producciones de The Grapes of Wrath (Las uvas de la ira) y Buried Child (Niños enterrados).
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