Alyssa Milano debuta como actriz en el teatro en la obra de Broadway ‘Annie’. Pero será tres años después cuando empiece a ser conocida gracias a su papel en la serie de televisión ‘¿Quién es el jefe?’, en la que da vida a Samantha Micelli durante 196 episodios. Ese mismo año, también hace su primera aparición en la gran pantalla con un pequeño papel en ‘Old Enough’.

Después de participar en películas como ‘Un ladron con faldas’ (1992); ‘Conflicto de intereses’ (1993); ‘Días de gloria’ (1995), y ‘Pasión obsesiva’ (1996), en 1997se une al reparto de la ficción televisiva ‘Melrose Place’, donde interpreta a Jennifer Mancini a lo largo de cuarenta episodios. Un año después, consigue el papel que la catapulta al éxito, en la exitosa serie de televisión ‘Embrujadas’, en la que encarna a Phoebe Halliwell durante 178 episodios, y seis años.

En 2007, participa en varios capítulos de la serie ‘Me llamo Earl’, y tres años después protagoniza la ficción televisiva ‘Romantically Challenged’. En 2011, se une al reparto de la comedia ‘Carta blanca’, junto a Owen Wilson, y al de la comedia romántica coral ‘New Year’s Eve’, de Garry Marshall.