Desde pequeño su familia orientó su educación a las artes escénicas. John Cusack comenzó su carrera con ocho años como actor de teatro y doblando anuncios de televisión. A los 17 años rodó su primer largometraje, la comedia romántica 'Class'. Desde ahí se convertiría en un ídolo para las adolescentes de los ochenta con filmes como 'Dieciséis velas' o 'Cuenta conmigo'.
Uno de sus papeles más recordados es el de la película 'Un gran amor'. Ya en los noventa se deja ver por diversas comedias ('Los timadores', 'El juego de Hollywood', 'El Balneario de Battle Creek') así como dramas bajo las órdenes de grandes directores ('Ciudadano Bob Roberts', 'Medianoche en el jardín del bien y del mal') e incluso cintas de acción ('Con Air').
A principios de la década de los 2000, Cusack parece centrarse en su faceta cómica, explotando su lado más romántico y sentimental ('Alta fidelidad', 'La pareja del año'). También se ha dejado ver por el cine más independiente de Hollywood ('Adaptation. El ladrón de orquídeas', 'Cómo ser John Malkovich') y además en thrillers ('Identidad', 'The Contract'). Se ha convertido en el último héroe del director Roland Emmerich en '2012'.