Su familia tenía negocios en el sector químico y aunque William siguió los pasos de su padre y estudió Químicas, no se inclinó por el mundo empresarial. Compaginaba sus estudios con su pasión por el atletismo y las motos. Debutó como actor en el South Pasadena Junior College a los veinte años donde se especializó como actor radiofónico y de ahí pasó al teatro. Viajó a Nueva York y quedó fascinado con el ambiente de Broadway. Estudió interpretación y comenzó una breve carrera teatral que dejaría al ser descubierto por un cazatalentos de la Paramount que lo llevó al cine.

Tras dos apariciones sin importancia en la pantalla, da la réplica a Barbra Stanwick en Sueño Dorado (1939). Fue rebautizado Holden porque a la productora no le gustaba como sonaba su apellido. En 1943, fue llamado a filas, y sirvió como relaciones públicas en el Ejército, en el cuerpo de aviación durante la Segunda Guerra Mundial, volviendo dos años más tarde a la vida civil y habiendo sido prácticamente olvidado por el público.

Desde un principio había sido relegado a personajes ligeros que no exigían más que un físico agradable pero a su regreso de la guerra decide probar con perseverancia en los más diversos géneros (western, cine negro, comedia...).

En 1950 Billy Wilder le propone el papel del guionista acabado en El crepúsculo de los dioses, interpretación con la que al fin conseguiría la fama. A partir de entonces se convertirá en uno de los actores favoritos de este director quien lo llevaría a alcanzar su único Oscar en 1953 por Traidor en el infierno.

El reconocimiento internacional le llegará con El puente sobre el río Kwai lo que supuso su independencia respecto a Hollywood y le permitió dedicarse a actividades comerciales en otros países. Se trasladó a Suiza y montó un club de safaris en Kenia. Los diez años siguientes participó en una serie de proyectos rutinarios pero en 1968 encontró un papel a su medida en Grupo Salvaje.

Sobrevivió dignamente en su madurez haciendo películas de catástrofes y en la televisión. En su vida sentimental hay que destacar su matrimonio con la actriz Brenda Marshall y sus sonados romances con las también actrices Capucine y Stephanie Powers.

Fue encontrado muerto en su casa, se golpeó la cabeza contra una mesa de cristal estando borracho. Acababa de terminar el rodaje de Somos honrados bandidos, dirigida por Blake Edwards.