Descubierto en Sundance por su papel en Johns en 1997, Arquette ha participado como actor y productor en cinco películas que han debutado en el famoso Festival de Cine. En 1997, participó como actor y co-productor en Soñando con peces, escrita y dirigida por Finn Taylor y estrenada en Sundance. En el festival de 1998, Arquette apareció con Stanley Tucci y Kate Capshaw en The Alarmist, basada en la obra de Keith Reddin, Life During Wartime.
Arquette colabora a menudo con causas benéficas, especialmente organizaciones infantiles, como Camp Laurel que presta ayuda física y psicológica a la terrible situación de vivir con SIDA/VIH. En honor a su madre, que falleció de cáncer de pecho, también trabaja con varias organizaciones benéficas que luchan contra esta enfermedad.
Arquette está casado y vive en Los Ángeles.
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