Nacido en el Reino Unido, Sam Worthington se mudó siendo joven a Australia. Después de estudiar en el Instituto Nacional de Arte Dramático de Sydney, consigue su primer papel cinematográfico en el año 2000 con 'Bootmen'. Tras papeles secundarios en películas como 'La guerra de Hart', el actor llama la atención de los grandes estudios por su interpretación en 'Somersault'.
Es entonces cuando da el salto a Hollywood, e incluso estuvo en el punto de mira para sustituir a Pierce Brosnan en el papel de James Bond. En ese punto, fue descubierto por James Cameron, quien optó por darle el papel principal de su nueva película de ciencia ficción: 'Avatar'. Tras protagonizar la cinta más taquillera de todos los tiempos, el actor da la réplica a Christian Bale en la nueva entrega de otra saga de culto, 'Terminator: Salvation'.
Convertido en una verdadera estrella en ascenso en Hollywood, el actor presta su rostro en 2010 a Perseo, en el remake de 'Furia de titanes', dirigido por Louis Leterrier. Después cambia el registro en 2011, con 'Sólo una noche', drama romántico en el que interpreta a un hombre dividido entre dos mujeres. También protagoniza el thriller 'La deuda'.