Reconocido con el Tony y el Obie, fue objeto del premio Humanitas de 2005 por su guión del telefilm Lackawanna Blues (2005) para la HBO. El guión surgió de su propia y homónima pieza teatral.
Lackawanna Blues tuvo première en el New York Public Theater, deviniendo el debut de Santiago-Hudson en la labor de guionista, quien lo escribió como homenaje a la mujer que le crió.
Santiago-Hudson resulta un actor con talento y experimentado que al tiempo es una fuerza de la naturaleza. Se mueva con facilidad a través de los mundos del teatro, el cine, y la televisión, y ha ido amasando reconocimiento en los tres ámbitos. A Ruben le place el reto de interpretar "hombres fuertes, pero sensibles e inteligentes... hombres que afrontan grandes adversidades y fragilidades elementales." Se deshace por encarnar a Ricardo III.
En 1996, el actor recibió el Tony al mejor actor por la aplaudida obra de August Wilson, Seven Guitars. Su debut en Broadway fue dando vida a Buddy Bolden, junto a Gregory Hines, en Jelly´s Last Jam.
Ruben nació en Lackawanna, Nueva York. Su padre era portorriqueño y su madre negra, pero la patrona, a quien se refiere como "Nanny," fue quien le crió con ayuda de los padrinos del actor. Se licenció en artes escénicas por la S.U.N.Y. de Binghamton, obteniendo un máster de la Wayne State University. Ha brindado conferencias sobre teatro en universidades y colegios universitarios, y también ha trabajado como profesor de teatro privado, sin embargo, fue la experiencia de Ruben dirigiendo su propia compañía de teatro en Detroit lo que le llevó a Nueva York. El trabajo de actor teatral ha hecho que haya aparecido en los proscenios de los EE.UU. y Europa. En el Off-Broadway, a menudo se le ha visto trabajar en producciones de la Negro Ensemble Company, entre ellas, Ceremonies in Dark Old Men y A Soldiers Play.
El actor vive en Nueva York con su esposa Jeannie y sus dos gemelos, Lily y Trey. Hay dos hijos precedentes. Ruben siente gran aprecio por la música y toca la harmónica. En su tiempo libre, se entrega a la causa de los niños desposeídos.