Isabella Rossellini creció en París y Roma. Con 19 años se trasladó a vivir a Nueva York, donde se hizo traductora y después reportera para la televisión italiana RAI. Su popularidad la llevó a actuar como corresponsal de Nueva York en el cómico programa semanal italiano "The other Sunday", con Roberto Benigni. Comenzó su carrera de modelo a la relativamente avanzada edad de 28 años, cuando la fotografiaron Bruce Weber para British Vogue y Bill King para American Vogue. Su debut cinematográfico fue en 1979 en "Il Prato", de Paolo y Vittorio Taviani. Su debut en el cine norteamericano fue junto a Mikhail Baryshnikov y Gregory Hines en "Noches de sol", de Taylor Hackford.