Durante dos años, Millie Perkins fue una modelo con éxito que aparecía en portadas y páginas interiores de las revistas de moda más prestigiosas. En 1958, tras una búsqueda por todo el mundo, el célebre director de cine George Stevens eligió esta oriunda de Nueva Jersey (hija de un pintoresco capitán de mar medio húngaro, medio mongol, casado con una bella irlandesa ama de casa, y con cinco hermanos) para que encarnara a Ana Frank en la versión cinematográfica de El diario de Ana Frank (The Diary of Anne Frank, 1959). Ésta fue su primera experiencia como actriz y fue objeto del reconocimiento internacional por la encarnación del personaje que efectúa. Durante los siguientes años, se dedicó a estudiar y a actuar tanto en filmes, como en televisión y en teatro.

Tras contraer matrimonio con el escritor Robert Thom, se tomó su tiempo para criar a sus dos hijas, Lillie y Hedi Thom. Vivió en el sur de Oregón durante seis años, presentó un informativo local y mantuvo un show de entrevistas en la KTVL-TV; enseño interpretación en la Universidad del Estado de Oregón del sur, y en varias otras escuelas y entidades, y así se mantuvo hasta 1981.

Tras la muerte de su marido, regresó a Los Ángeles con sus hijas y comenzó a trabajar establemente en largometrajes, televisión y teatro.