Ha actuado, escrito y compuesto para el teatro, la radio, la televisión y el cine, además de haber dirigido seis largometrajes. Desde finales de los sesenta hasta 1975 trabajó como actor teatral en Nueva York. Al mismo tiempo, comenzó a escribir para la revista National Lampoon y a colaborar en "The National Lampoon Radio Hour", grabando cinco álbumes, tres de los cuales fueron candidatos a los premios Grammy, además de ser coguionista e intérprete del espectáculo teatral "Lemmings."
Junto con Harry Shearer y Michael McKean, Guest realizó una gira mundial con la banda Spinal Tap, así como con The Folksmen. En el Carnegie Hall, The Folksmen fueron los teloneros de Spinal Tap, algo que describe como "megalomanía en su forma más sublime o simplemente demasiada ambición".