Tercer hijo de un cirujano ortopédico y de una ama de casa, Brian De Palma se crió en Filadelfia, bajo sombra de su hermano mayor, Bruce, un científico brillante, venerado por la familia. Su talento para la electrónica, le llevo a ganar un concurso con una tesis sobre "Aplicación de la cibernética a las ecuaciones diferenciales". Marcado por la visión, a sus 18 años, de 'Vertigo' de Hitchcock ,descubre con asombro el mundo del entretenimiento durante sus años de universidad.
Compró con unos pocos dólares su primera cámara de 16 mm. Brian De Palma filmó a principios de los años 60 un puñado de documentales. Estudiante de cine en el Sarah Lawrence College, realizó en 1963 junto a varios compañeros su primer largometraje, 'The Wedding Party' protagonizada por Robert De Niro, al que presentará en 1970 a su amigo Martin Scorsese.
Después de una primera experiencia infeliz en Hollywood, De Palma tiene acceso al reconocimiento en 1973 con 'Hermanas', película de terror en el que desarrolló dos de sus temas favoritos, el voyeurismo y la doble personalidad (argumento que se encuentra sobre todo en 'Doble Cuerpo' de 1985). Este es la primera de una serie de películas de terror salpicadas de referencias, lo que le valió el titulo de director de cine "posmoderno", con filmes como 'Phantom of the paradise' y 'Carrie'.
De Palma se aleja de lo fantástico dirigiendo un guión de Oliver Stone: 'El precio del poder', remake de la obra maestra de H. Hawks con Al Pacino como capo de la droga. Después de esta película de culto, llegaría otra de gángsters con 'Los intocables' (basada en una famosa serie), con Kevin Costner y Robert De Niro, que causó sensación en los cines. Sin embargo, un reparto brillante no garantiza el éxito, y su primer fracaso estrepitoso fue 'La hoguera de las vanidades'. En 1993 con 'Atrapado por su pasado', vuelve al cine negro, y es aclamado por los críticos, además de marcar el reencuentro del cineasta con Pacino.
Considerado como un "autor" en Europa, debido a la dimensión personal de sus películas, a De Palma se le preguntó si quería rodar con la estrella Tom Cruise 'Misión: Imposible', la primera entrega de las aventuras del agente Ethan Hunt, que se basan serie de televisión del mismo nombre. Aceptó y consiguió un gran éxito de taquilla. Después llegaría la trepidante 'Snake Eyes', protagonizada por Nicolas Cage.
Tras estos proyectos llegan dos productos menores y de escasa calidad como son 'Misión a Marte' y 'Femme fatal' (con Antonio Banderas). Tras estos dos batacazos el director volvió al cine negro en 2006 con 'La dalia negra' y se adentró posteriormente en el infierno de la guerra con 'Redacted'.