Es una actriz nominada a los Premios Oscar ® de la Academia que ha trabajado en el cine y la televisión durante más de 20 años. Recibió aclamación universal de la crítica por su actuación en el clásico de Sony Pictures Río Helado, en la que Leo interpreta el papel protagonista de Ray Eddy, una madre que se ve involucrada en contrabando a través de la frontera entre Estados Unidos y Canadá, en territorio Mohawk. La película fue estrenada en el Festival de cine de Sundance en 2008, donde ganó el Premio del jurado en la categoría de mejor película dramática. Melissa ganó el Premio Film Independent Spirit de 2009 en la categoría de mejor actriz por Río Helado, además del Premio National Board of Review Spotlight. También ganó otra serie de premios por su trabajo como son: la Concha de plata en la categoría de mejor actriz en el Festival internacional de cine de San Sebastian; el Premio en la categoría de mejor actriz en el Festival Internacional de cine de Marrakech; el Premio Gotham de cine independiente en la categoría de actriz revelación; un Premio de la crítica de cine de Florida en la categoría de mejor actriz; un Premio de la crítica de cine de Ohio en la categoría de mejor actriz; el Premio Virtuoso en el Festival Internacional de cine de Santa Bárbara; y el reconocimiento de la revista Variety como una de los "10 talentos más importantes". Por su trabajo en el cine ha sido nominada a los Premios del sindicato de actores en la categoría de mejor actriz principal, a los Premios Critic´s Choice en la categoría de mejor actriz, a los Premios de la asociación de críticos de cine de Chicago en la categoría de mejor actriz; y a los Premios Satellite en la categoría de mejor actriz dramática; y obtuvo su primera nominación a los Premios Oscar ® de la Academia en la categoría de mejor actriz en un papel principal.
