Nació en Baltimore en 1946 y desde una edad muy temprana se sintió atraído al cine, particularmente a las películas con campañas de publicidad escabrosas. Se hizo suscriptor a la revista Variety a los doce años y lo estudiaba con dedicación, asimilando toda la información y su léxico particular. En su adolescencia empezó a rodar películas underground influidas por Jean-Luc Godard, Walt Disney, Andy Warhol, Russ Meyer, Ingmar Bergman y Herschell Gordon Lewis. Ha ambientado todas sus películas en Baltimore, ciudad a la que ha dado el mote cariñoso de Centro Mundial de la Peluquería. Rodó su primera película - un cortometraje en 8mm, HAG IN A BLACK LEATHER JACKET en 1964 y fue protagonizada por Mary Vivian Pearce. Dos años después filmó ROMAN CANDLES, la primera producción con Divine y Mink Stole. El año siguiente rodó su primer filme en 16mm EAT YOUR MAKEUP. MONDO TRASHO, el primer largometraje de Waters, se completó en 1969 a pesar del parón que sufrió la producción cuando detuvieron al director y a dos de los actores participar en el delito de exhibicionismo.