A pesar de que no sería fiel a la novela original, el guionista Akiva Goldsman y Mark Protosevich, autores de los primeros borradores del guion, habían planteado la película como una secuela.
Después de que su hijo Jaden se iniciara en el séptimo arte con la película En busca de la felicidad, en Soy Leyenda Will Smith comparte pantalla con su pequeña Marley. Ella desempeña el papel de hija, que murió durante la epidemia.
Gran parte de la obra del escritor de terror y ciencia ficción Richard Matheson ha sido llevada a la gran (y pequeña) pantalla. Entre algunos de los títulos se encuentra la adaptación del relato El hombre menguante que dio lugar a una de las piezas de culto del género El increíble hombre menguante dirigida por Jack Arnold, El diablo sobre ruedas, largometraje para televisión que supuso el debut de Steven Spielberg o el clásico Soy leyenda, adaptada en dos ocasiones: la primera bajo el título de El último hombre... vivo que protagoniza Charlton Heston, y la segunda protagonizada por Will Smith.
Durante la preproducción de la película, el director Francis Lawrence vio El pianista (2002) sin sonido para no despertar a su hijo, y se dio cuenta de que el efecto del silencio era realmente conmovedor. Decidió entonces que en la película quería hacer ver esa sensación y para ello utilizaría poco sonido ambiente o algunas notas musicales.