Lilo y Stitch se enfrentan a un nuevo problema, ésta vez con el alienígena azul como protagonista. Todos los personajes de la película original se reúnen de nuevo para intentar solucionar el caos que amenaza Ohana. Jumba desactivó secretamente 625 experimentos y se los llevó consigo.
Von Hamsterveil captura a Jumba para interrogarle y encontrar a los proyectos, de los cuales el 221 llamado Sparky y el 625, que es como Stitch pero más vago. Sparky tiene poderes eléctricos y 625 es un zángano que se dedica a comer sándwiches.
La película de Disney está protagonizada por los mismos actores de doblaje que en la cinta original Lilo & Stitch, con Daveigh Chase (Donnie Darko) como Lilo, Chris Sanders (Los pingüinos de Madagascar) como Stitch y Tia carrere (Mentiras arriesgadas) como Nani, entre otros.
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