En un pueblo pobre y desértico en el que nunca ocurre nada, Brett McBain (Frank Wolff) decide preparar una fiesta de bienvenida para su bella esposa, Jill (Claudia Cardinale, 'Fellini, ocho y medio'). Cuando ésta llega a casa después de un largo camino desde Nueva Orleáns, descubre que McBain y sus hijos han sido asesinados por una banda de pistoleros. Jill, entonces, hereda la fortuna de su marido, lo que la sitúa en el punto de mira del Barón del Ferrocarril Morton (Gabriele Ferzetti, 'La Aventura'), encargado de dar la orden de asesinar a su familia.
Mientras, un misterioso extraño acompañado de una harmónica (Charles Bronson, La gran evasión) y conocido con el mismo nombre que su instrumento, "Harmónica", busca a Frank (Henry Fonda, '12 hombres sin piedad'), el sanguinario pistolero que trabaja bajo las órdenes del Barón. Por otro lado, el fugitivo Cheyenne (Jason Robards, 'Todos los hombres del presidente'), que es acusado de haber asesinado a la familia McBain, se une a "Harmónica" en la búsqueda.
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