Johnny Depp fue elegido para el papel protagonista, pero abandonó el proyecto. Angela Lansbury, incluída en un primer momento en el reparto, también lo dejó debido a sus compromisos con el teatro.
Por primera vez el cineasta trabaja con los actores: Ralph Fiennes, Saoirse Ronan, Jude Law, F. Murray Abraham, Jeff Goldblum y Mathieu Amalric.
Las películas de Wes Anderson cuentan con muchos de los actores con los que ha trabajado en proyectos anteriores como: Owen Wilson, Bill Murray, Willem Dafoe, Jason Schwartzman, Seymour Cassel, Anjelica Huston, Kumar y Dipak Pallana, Stephen Tenenbaum y su hermano Eric Chase Anderson. También cuenta con el director de fotografía Robert Yeoman, el supervisor de música Randall Poster, el compositor Mark Mothersbaugh o el escritor Noah Baumbach.
El gran Budapest Hotel es la primera película que Wes Anderson ha grabado en Europa.