Ambientada en la noche del 25 de febrero de 1964, One Night in Miami sigue a un joven e impetuoso Cassius Clay mientras sale victorioso del ring como el nuevo campeón mundial de boxeo de peso pesado. Contra todo pronóstico, derrota a Sonny Liston y conmociona al mundo del deporte. Mientras multitudes de personas salen a las calles en Miami Beach para celebrar la victoria, Clay -incapacitado para quedarse en la isla debido a las leyes de segregación de la era de Jim Crow- pasa la noche en el Hampton House Motel en el vecindario afroamericano de Overtown.