Edward Norton fue considerado para el papel de Bruce Banner, pero lo rechazó. Más tarde aceptaría el papel para la película El increíble Hulk (2008).
Gran parte del trabajo de microbiología que se ve en la película es real y forma parte del trabajo realizado por la mujer de Ang Lee.
Jennifer Connelly se sintió atraído por el papel de Betty Ross porque le resultó interesante la visión que Ang Lee tenía de Hulk: "No estaba hablando sobre una película lleva de diversión para niños sobre un tipo verde corriendo en mallas. Estaba hablando de la tragedia y el psicodrama, el monstruo verde lleno de ira, codicia, celos y miedo que hay en todos nosotros".
La casa que utiliza Betty Ross fue usada también en la película Matar a un ruiseñor (1962).
Sam Elliot aceptó el papel del General Ross sin leer el guion, simplemente porque estaba emocionado por trabajar con Ang Lee.
Eric Bana comentó que el ambiente durante el rodaje era "ridículamente serio y morbido". Ang Lee le explicó que estaba rodando la historia trágica de un superhéroe y que haría otra película sobre Hulk en los Estudios Industrial Light and Magic. Irónicamente, el filme fue criticado por ser una película demasiado seria para un superhéroe.
Ang Lee dejó Terminator 3: La rebelión de las máquinas (2003) para poder dirigir esta película.