Hedwig Schmidt (John Cameron Mitchell) nació con el nombre de Hansel en el este de Berlín. Al cumplir veinte años, decidió cambiar de sexo para casarse con un soldado norteamericano (Maurice Dean Wint) y escapar a Estados unidos. Desafortunadamente, el procedimiento no salió como Hedwig esperaba y no completó su cambio. Después de ser abandonada por su marido, Hedwing, que ha decidido sacar el máximo provecho a su situación, se convierte en la estrella de rock más extravagante e incomprendida del mundo. Pronto se enamora del joven de 17 años Tommy (Michael Pitt), que también aspira a alcanzar la fama. Sin embargo, el muchacho acaba robándole sus canciones. Armándose de valor, Hedwing inicia una gira por Estados Unidos para demostrar el fraude de Tommy y relatar sus experiencias: su infancia en Alemania, su soledad, su cambio de sexo, sus pasiones, sus errores…
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