Dos en uno marca el regreso a la gran pantalla de la cantante estadounidense Cher, a la que no se había vuelto a ver desde 1999. Según Peter Farrelly, no es nada complicado trabajar con la actriz y cantante. Sobre su personaje declaró: "Sobre el papel, su personaje era una versión cómica y vulgar en sí, que no tiene nada que ver con eso es en la vida real. Pero yo crecí con Cher, ella siempre me pareció la mejor mujer de todos los tiempos.”
La elección de los actores protagonistas estuvo un tanto reñida. Finalmente, los elegidos fueron Matt Damon y Greg Kinnear. La producción de la película estaba bajo el nombre de Jim Carrey que estaba en plenas negociaciones con el director Woody Allen.
El socio de los hermanos Farrelly, Tony Gardner, fue el director de los efectos especiales y del maquillaje. Se propuso hacer lo más auténtico posible la discapacidad de los hermanos siameses. Para él: "la logística de estos dos cuerpos unidos a un solo músculo, es un trabajo de gran dificultad dentro del mundo del maquillaje".
Para los hermanos Farrelly, la idea de hacer una película con dos gemelos siameses les llevaba rondando la cabeza desde hace tiempo. Según Bobby Farrelly: "Este proyecto lleva en mente Nnuestra mente desde hace trece años”. Nuestro amigo Bennett Yellin, escritor, siempre pensé que podría dar lugar a una muy buena historia que lo rodea. Todos estábamos de acuerdo, pero sólo con la condición de que los siameses no fueran víctimas de los gags.”