Esta segunda temporada, completamente independiente de la anterior y titulada American Horror Story: Asylum, está ambientada en una tétrica institución mental de los años 60 conocida como Briarcliff Manor. En ella, lo regentan Jessica Lange ('Todos los días de mi vida') y Joseph Fiennes ('Hercules: The Thracian Wars'), la Hermana Jude y el Monseñor Timothy O'Hara respectivamente.
En la institución además trabajan el Doctor Thredson (Zachary Quinto, 'Star Trek: En la oscuridad'), un psiquiatra poco afín a los métodos que se utilizan en el centro; el Doctor Arden (James Cromwell, 'Boardwalk Empire'), un médico que experimenta con humanos; y la Hermana Eunice (Lily Rabe, 'The good wife'), la segunda al mando. Por otro lado, entre los numerosos pacientes encontraremos entre otros a una ninfómana llamada Shelley (Chloë Sevigny, 'Lovelace'); Kit (Evan Peters, 'X-men: Días del futuro pasado'), un interno acusado de matar a su esposa (Britne Olford, 'Skins'); y Lana (Sarah Paulson, '12 años de esclavitud'), una periodista que visita Briarcliff junto su novia para investigar.
Además, en esta temporada aparece el cantante del grupo de Maroon 5, Adam Levine junto a Jenna Dewan ('American Virgin') interpretando en el presente a un matrimonio conocido como "Los enamorados". La historia intercalará las historias de los años 60 junto con el presente, en el que hay un desquiciado asesino en serie, llamado Bloody Face, que vive en el centro psiquiátrico abandonado.