El agente Coulson vuelve a su trabajo en S.H.I.E.L.D tras su particpación en los acontecimientos presentados en Los Vengadores. Su equipo se encargará de investigar casos extraños en los que interfieren personas con capacidades aumentadas, es decir, posibles superhéroes. Se unen a él la agente May, el agente Ward y los agentes y científicos Fitz y Simmons. En su primera misión de la temporada, se meterá en su camino Skye, una talentosa hacker.