'Scooby-Doo! Misterios S.A.' sigue a Fred, Daphne, Velma, Shaggy y Scooby-Doo, un equipo que se dedica a resolver los misterios que acechan el pequeño pueblo de Crystal Cove, un lugar autoproclamado como "el sitio más poseído de la Tierra". Además de los típicos casos auto conclusivos de cada episodio, los jóvenes se ven envueltos en un misterio oscuro sobre el pasado oculto del pueblo.
Esta es la undécima adaptación de la serie de 1969 llamada '¿Scooby-Doo dónde estás?', que se diferencia de la original, y de sus predecesoras, en que es la primera en profundizar en la vida de los personajes, además de incluir terror físico y psicológico, un argumento dramático importante y multitud de referencias a la cultura popular.