Dios ha abandonado el cielo y se desentiende de sus responsabilidades para con la humanidad que ha creado. Un reverendo de Texas, Jesse Custer, recibe de repente el poder de una misteriosa presencia luminosa que le permite hacer a la gente cumplir su voluntad con solo expresarla. En el proceso de ser invadido por esta entidad fallece toda su congregación. Jesse se embarcará en la búsqueda de Dios para reprocharle su ausencia y obligarle a volver a su trabajo. Le acompañarán su ex novia Tulip y un estrambótico vampiro al que se encuentra llamado Cassidy, pero también tendrán que enfrentarse a la amenaza de El Santo de los Asesinos.