La pandilla del reverendo Jesse Custer, su antiguo amor Tulip y el vampiro Cassidy sigue en su infatigable búsqueda de Dios, que ha hecho caso omiso a sus responsabilidades y ha abandonado el cielo. El trío acaba en Nueva Orleans, donde deberán lidiar con los gángsters de la zona, con algunos secretos personales allí enterrados y también peligrosos agentes de traje blanco, además del imparable asesino del infierno que va en su caza, el Santo de los Asesinos.