'Doña Bárbara' narra la historia de una mujer hecha así misma a quién la vida trató muy mal en su adolescencia, lo que repercutirá en su forma de ser en el futuro. Bárbara vivió prácticamente toda su infancia a bordo de un barco con su padre, su abuela, y el joven Asdrúbal, su primer amor. Una noche, un grupo de piratas toma el barco y decide matar a su padre y a Asdrúbal, para después violarla.
Bárbara y su abuela huyen, y con ayuda de la tribu indígena de la madre de la joven, la niña que un día fue Bárbara inicia una vida llena de engaños, mentiras y traiciones, con el poder como única meta. Esto la lleva a utilizar a los hombres con el objetivo de dominarles y robarles. En su vida se cruzarán diferentes personajes, como Santos o su hija Marisela, que cambiarán su forma de ver el mundo, aunque la oscuridad que cubre su corazón permanecerá casi intacta.
