Al igual que Stephen Amell para el papel protagonista de Arrow y Grant Gustin para The Flash, Melissa Benoist fue la primera de más de un millar de actores en realizar la audición para interpretar a Supergirl.
La primera vez que Melissa Benoist se puso el traje de Supergirl, lo hizo con un parche del ojo debido a que tenía una lesión en el globo ocular. La actriz describe ese momento como "una especie de vergüenza".
Kara mantiene su nombre y cambia su apellido a Danvers cuando es adoptada. En los cómics ocurre algo diferente, ya que Kara cambia tanto su nombre como su apellido tras la adopción, llamándose "Linda Lee Danvers".
El efecto de sonido que se utiliza cuando Supergirl usa su visión se rayos X es el mismo que se utilizaba en la serie Smallville (2001).
El traje de Supergirl fue diseñado por Colleen Atwood, que también diseñó el vestuario para Arrow y The Flash.
Además de actores, Melissa Benoist, Jeremy Jordan, Chyler Leigh, Mehcad Brooks David Harewood y Laura Benanti son cantantes. Entre el reparto comenzó a surgir la broma de que deberían hacer un musical juntos. Al final, se realizó un episodio musical que unió las series de Supergirl y The Flash, protagonizada por Grant Gustin que también es cantante.
El código que Wynn está intentando leer en el episodio "Solitude" (1x15) es el lenguaje de Krypton que se utiliza en la serie Smallville. La única diferencia es que los caracteres se desplazan arriba y abajo en lugar de izquierda y derecha.