Ambientada en Florencia en el año 1429, cuenta el ascendo de la familia Medici en el renacimiento italiano, en un momento de gran desigualdad social. En esta situación, Giovanni de Medici consigue un gran apogeo del banco familiar que desemboca en la creación de la clase media. Esto hace que el poder de los Medici crezca de forma exponencial. Sin embargo, utilizan su poder e influencia para marcar el comienzo de una nueva era: la era del arte y la ciencia revolucionaria. Justo en ese momento, Giovanni es asesinado misteriosamente.
Sus hijos, Cosimo y Lorenzo de Medici, se ven obligados a hacer frente a una serie de enemigos que quieren expulsar a los Medici del poder. El primero de ellos es Rinaldo Albizzi, jefe de la facción de los nobles, que no está de acuerdo con la creación de la clase media y a la visión artítica de la ciudad que tiene Cosimo, quien se dedica patrocinar numerosas obras de arte y ayuda a grandes artistas como Donatello y Brunelleschi. Ante esta situación, la familia Medici debe mantener la paz en la ciudad, lidiar con sus enemigos y descubrir al asesino de su padre.
El actor que da vida a Robb Stark en Juego de tronos, Richard Madden, protagoniza Medici: Masters Of Florence junto a Dustin Hoffman, conocido por sus papeles en Rain Man, Tootsie y El graduado entre otras. Completan el reparto Stuart Martin, Annabel Scholey, Lex Shrapnel, Frances Barber y Guido Caprino.
La producción de la serie corre a cargo de Big Light Productions junto a Lux Vide y se emite en la cadena italiana RAI. Ha sido creada y escrita por Frank Spotnitz (Expediente X) y Nicholas Meyer (Star Trek II: la ira de Khan), y cuenta con la participación Sergio Mimica-Gezzan como director y Luca Bernabei, Matilde Bernabei como productores ejecutivos, al igual que los propios Meyer y Spotnitz.