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La trama de la segunda temporada tiene lugar tres años antes de la primera temporada. En esta ocasión, el flashback de esta entrega sitúa la acción en Mario, un preso que tras llevar a cabo un plan de escape de la policía es capturado definitivamente junto a su hermano Diosito, quienes llegan por primera vez al Penal de San Onofre.
La vida en la cárcel no va a ser nada sencilla cuando tengan que ceder ante la influencia de 'El Sapo' Quiroga, el preso con más poder en toda la cárcel. Por otro lado, Los Borges mantienen una vinculación con Patricio "El Doc" Salgado, un médico anestesista que ha sido encarcelado por un crimen que no cometió. La historia de cada uno de los personajes en la prisión de San Onofre mostrarán cuál es el origen de los Sub 21, y cómo los hermanos Mario y Diosito se hicieron con el control al acabar con 'El Sapo'.
