Ambientada en Nueva York en 1958, la protagonista Midge Maisel parece que tiene toda su vida bien encaminada, maridos, hijos, y elegantes cenas en su apartamento del elegante y artístico barrio neoyorquino, Upper West Side.
Su vida toma un camino inesperado que le lleva a decidir qué se le da bien, y la opinión popular le anima a ser una cómica stand-up.