Bone se centra en los tres primos Bone: el avaricioso Phoncible P. Bone, también conocido como Phoney, un fumador humorista, Smiley Bone, y el totalmente normal Fone Bone. Los primos se han quedado sin su ciudad, Boneville, después de que Phoney se presentase para alcalde en una campaña que salió mal.
Los primos de repente se sumergen en un mundo fantástico en el que se enfrentan a situaciones límite como el temible desierto, un mar de langostas o un misterioso y peligroso valle. Entre aventura y aventura, los primos se reúnen en una taberna local.