La Reina de Indias y el Conquistador se ambienta justo antes del nacimiento de lo que hoy días es Cartagena de Indias. La histora principal gira en torno a la relación amorosa que hubo entre el conquistador español Pedro de Heredia y la que fue su amante la india Catalina, icono del mestizaje durante estos años. Después de que Pedro de Heredia traicionase a su pueblo y le rompiese el corazón, Catalina reaparece en su vida años después para vengarse.