Meredith y Cristina vuelven de la luna de miel que Cristina debería haber pasado con su novio. En el ámbito profesional ambas amigas, junto a Izzie y Alex han visto cumplido su sueño: ejercer como médicos colegiados en el prestigioso hospital Seattle Grace. Todos ellos tomarán las riendas como residentes y guiarán a los nuevos internos de cirugía, entre los que se encuentran la hermanastra de Meredith, Lexie Grey y el propio George, el único del grupo que no ha logrado pasar el examen para colegiarse como médico.
Tras un año como internos; Meredith Grey, Cristina Yang, Izzie Stevens y Alex Karev se convierten en residentes. Por su parte, George comienza a repetir el curso tras haber suspendido su examen. Los nuevos internos llegan al Seattle Grace y uno de ellos es Lexie Grey, la hermanastra de Meredith. Después del fiasco de la boda, Cristina busca a Burke. Bailey no acepta ser la segunda mejor residente y Callie comienza a ser la jefe de residentes.
S04E02 - Amor / Adicción
Lexie intenta acercarse a su hermanastra pero Meredith no quiere saber nada de ella. El hospital se llena de víctimas tras la explosión de unas viviendas. Alex buscará la causa de la explosión en el lugar del accidente. A Callie le comienza a superar el puesto de jefe de residentes. Cristina cambia sus regalos de boda por cirugías y favores.
S04E03 - Que la verdad me hiera
Alex y su interna, Morgan, tratan a un niño que su madre piensa que se droga. Connie luchará por superar su cáncer. Webber y Sloan prueban una nueva cirugía con ella. George se convierte en el avanzado de la clase al contar con un año más de práctica que los demás. Izzie trata de convencer a su paciente que por muy viejo que sea merece la pena vivir.
S04E04 - El corazón de la materia
Meredith pierde a un paciente a causa de un mal diagnóstico. La sobrina del jefe, Camille, vuelve al hospital pero confiesa que no quiere luchar más contra el cáncer. Tras la confesión de George a Callie, su mujer confrontará a Izzie. Lexie y Cristina trabajan juntas para tratar a un joven deportista.
S04E05 - Persiguiéndote todos los días
Alex no sabrá como afrontar la vuelta de Ava a su vida. Meredith se siente perseguida por las cenizas de su madre. El hospital recibe la incorporación de Erica Hahn, la nueva jefa de cirugía cardiotorácica. Callie revela al hospital la infidelidad de George e Izzie. Para sorpresa de ella, Cristina será rechazada en una cirugía.
S04E06 - Lucha kung fu
Dos mujeres llegan al hospital agarradas a un vestido de novia y con numerosas contusiones. Las novias han participado en un concurso y no pueden soltar el vestido si quieren ganar el premio. Esta situación complica el trabajo de los médicos. Además, se trata a un paracaidista que sufrió un accidente en pleno aire. Webber, Mark y Derek disfrutan de una noche de chicos. Cristina quiere robar el caso de Izzie.
S04E07 - Atracción física, reacción química
Erica Hahn, todavía está adecuándose a su nueva vida en el Seattle Grace y prefiere trabajar con Meredith en vez de Cristina. Callie no se adapta a su nuevo puesto de jefa de residentes y necesitará la ayuda de Bailey. Derek y Webber siguen viviendo juntos. Izzie y George tendrán problemas con Meredith.
S04E08 - Eternamente jóvenes
Los problemas entre Meredith y Lexie aumentarán cuando su padre llegue al hospital borracho. El accidente de un autobús escolar hará que el hospital al completo se centre en ayudarlos. Bailey se reencuentra con un compañero del colegio, que casualmente es el conductor del autobús accidentado. Derek quiere volver a salir con chicas y lo intentará con una enfermera. Cristina intentará buscar la aprobación de Erica.
S04E09 - Estréllate contra mí - Parte 1
Se produce un accidente entre dos ambulancias y habrá víctimas atrapadas. La vida de varios paramédicos estará en peligro. Bailey y su marido no pasan por su mejor momento. Mark Sloan extirpa un tumor del cuello pero ahora el paciente necesitará máxima atención para que no se desangre. Ava visita a Alex. Cristina e Izzie compiten por la cirugía cardiotorácica.
S04E10 - Estréllate contra mí - Parte 2
Los imprevistos siguen acumulándose. Meredith y Webber atienden a los paramédicos atrapados en la ambulancia. Lexie se enfrenta a su primera crisis en el hospital cuando la arteria carótida de su paciente revienta. Derek recibe la ayuda de una enfermera. Llega al hospital un hombre con un tatuaje nazi y surgirán los conflictos.
S04E11 - Posa tus manos sobre mí
Callie vuelve a encontrarse con el clan O'Malley cuando la madre de George visita el hospital. Bailey se plantea si de verdad le está dedicando el tiempo suficiente a su familia. Meredith se entera del beso entre Derek y Rose, y traerá consecuencias. Erica le asigna a Alex una paciente que supuestamente es curandera.
S04E12 - Desde el instinto
Meredith, Cristina e Izzie buscan conseguir los mejores casos del hospital. Meredith debe afrontar la relación de Rose y Derek, George e Izzie están incómodos tras la ruptura, Cristina no acepta el desagradable trato que recibe de Erica. Callie y la doctora Hahn tendrán un acercamiento. Lexie roba cosas del hospital para su nuevo hogar.
S04E13 - Un pedazo de mi corazón
Meredith y Derek comienzan juntos un ensayo clínico con pacientes terminales. Será complicado porque la relación entre Derek y Rose sigue avanzando y Meredith oculta sus sentimientos hacia el doctor. Addison Montgomery regresa al hospital Seattle Grace para realizar una operación pero no todo será como ella recuerda.
S04E14 - Lo apropiado
Alex se prepara ante su inminente paternidad. Izzie duda en si debe confesar el secreto de Rebecca a Alex. Cristina desentierra antiguos sentimientos cuando descubre que Burke ha ganado el prestigioso premio Harper Avery. Mark y Callie comienzan a pasar muy tiempo juntos. Meredith sigue en terapia y pretende superar a Derek.
S04E15 - Perdiendo la cabeza
El hospital Seattle Grace recibe la visita de una eminencia de la medicina, el doctor Walter Tapley que, además, fue profesor del jefe Webber.Cristina cambia de actitud y saltan las alarmas de sus compañeros. Derek y Meredith continúan con su ensayo clínico. Mark e Izzie sospechan que algo le ocurre a Rebecca.
S04E16 - Libertad - Parte 1
Derek y Meredith admiten dos nuevos pacientes para su ensayo clínico: una parea de adolescentes con cáncer terminal. Está será su última oportunidad para triunfar. Cristina no pasa por su mejor momento. Izzie intenta ayudar a Alex. Rebecca e como sus problemas van creciendo. George busca conseguir su segunda oportunidad.
S04E17 - Libertad - Parte 2
Derek y Meredith operan a Beth, aunque sus esperanzas se han visto muy disminuidas tras la muerte de Jeremy. Bailey le entrega la clínica a Izzie. Alex no sabe cómo afrontar los problemas de Rebecca. Callie y Erika dan un paso adelante en su relación. Lexie y George tendrán un acercamiento. Webber busca el perdón de su mujer Adele.
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