Lois salva al amado osito de peluche de Stewie, Rupert, lo que le lleva a pensar que quizás su madre no sea tan malvada y no deba acabar con ella. Sin embargo, el cambio de actitud de Stewie no entusiasma demasiado a Lois, que termina cansándose de la atención de su hijo. Mientras, Peter va a hacerse un examen de próstata y termina creyendo que el doctor quiere abusar de él.
S06E02 - Mudándose (La canción de Brian)
La madre de Peter se divorcia de su padre y Peter siente que la ausencia de la figura paternal le deja un gran vacío, hasta que conoce al nuevo novio de su madre, Tom Tucker. Mientras, Brian consigue su propio programa de radio.
S06E03 - Te lo creas o no, Joe anda por los aires
Joe decide someterse a un trasplante de pierna porque está cansado de su minusvalía y de no poder darle a Bonnie una vida más divertida. Después de hablar con el médico y operarse en una fase experimental, está entusiasmado con su nueva capacidad de andar. Ahora quiere hacer todo lo que no ha podido hacer en la silla de ruedas y se apunta para realizar deportes de riesgo, sin embrago, su grupo de amigos no estará muy convencido.
S06E04 - Stewie mata a Lois
La familia sale a cenar para celebrar el cumpleaños de Lois. Sin embrago, solo el regalo de Brian es el adecuado, dos pasajes para un crucero, mientras que los demás le han regalado un disco y una pasta de dientes. Pero al contrario de lo que pensaba Brian, Lois decide ir con Peter al crucero y Stewie, enfadado, decide llevar a cabo un diabólico plan para vengarse de Lois y matarla.
S06E05 - Lois mata a Stewie
A contrario de lo que todos se pensaban, Lois sigue viva y aparece en el juicio y cuenta cómo sobrevivió después de que Stewie le disparara. Joe decide organizar una búsqueda por Quahog para buscar al bebé asesino. Por otro lado, Stewie aparece en su casa con una pistola amenazando a la familia y los mantiene secuestrado. Dentro de la casa de los Griffin, descubren un arsenal de armas modernas que el bebé quiere utilizar para convertirse en gobernador del mundo. En este capítulo intervienen las caricaturas de los tres miembros del jurado del reality americano America Idol; Simon Cowel, Randy Jackson, Paula Abdul, realizándole una prueba de casting a Stewie.
S06E06 - Padre de Familia
Peter se convierte en un gran patriota de EEUU, y decide liderar un grupo de vigilancia para contralar la entrada de inmigrantes por las fronteras, pero su idea cambia cuando se entera de que nació en México, cuando tiene que demostrar en su trabajo que son estadounidenses. Ahora a efectos de la administración norteamericana es un inmigrante ilegal mexicano. La solución es que pase el examen de ciudadanía, pero no lo supera y tampoco es capaz de demostrar que su matrimonio con Lois es real.
S06E07 - La hija de Peter
Después de que Quahog se viera afectada por unas importantes inundaciones, Meg ingresa en el hospital en coma. Ahora Peter se da cuenta de que no ha sido todo lo buen padre que debía, y le promete que la tratará mejor. Cuando despierta, se dedica a sobreprotegerla. Una vez llega a casa, Meg comienza a salir con el médico que la atendió, a pesar del impedimento de su padre, pero cuando consigue que la deje, Meg confiesa que está embarazada.
S06E08 - McInfarto
Peter decide dejarse crecer el bigote, y después de ser confundido con un bombero, termina echando una mano en un incendio en un restaurante de comida rápida. Como agradecimiento, el propietario del restaurante le ofrece una provisión de hamburguesas gratis para toda la vida. Pero come demasiadas y tiene un accidente cerebro vascular que le provoca que una parte de su cuerpo quede paralizada.
S06E09 - El regreso de Woods
James Woods está decidido a buscar venganza contra Peter, así que, cuando se lo encuentra en la carretera, procede a robarle su identidad y la de su familia. Peter decide arruinar la carrera y la imagen de James.
S06E10 - Tócala de nuevo, Brian
El matrimonio de Lois y Peter se ve en problemas cuando Brian gana el premio a mejor escritor novel de Nueva Inglaterra y los tres se dirigen a pasar unas relajantes vacaciones a los viñedos de Marta. Una vez allí, los hábitos de Peter hacen que su comportamiento escape a su control, mientras Brian decide confesarle su amor a Lois. Peter y Brian pondrán a prueba su amistad por encima de la mujer de sus sueños.
S06E11 - La antigua vida de Brian
Brian descubre que es el padre ilegitimo de Dylan, un chico incorregible, quien es ofrecido y dejado en casa de los Griffin para que éste se encargue de él. Tras conseguir llevar a su hijo por el camino correcto, Brian empieza a ser un dolor de cabeza como padre, en especial para Peter y Lois.
S06E12 - John Peter, el Largo
Cuando Peter recibe un loro como mascota, comienza a comportarse como un pirata. Por otro lado, Brian visita al veterinario y se enamora de la enfermera, Ana.
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