Creada y escrita por Chuck Lorre ('Dos hombres y medio', 'Dharma y Greg'), Bill Prady ('Las chicas Gilmore', 'Dharma y Greg') y Steven Molaro ('iCarly'), 'The Big Bang Theory' trata las peripecias de un grupo de 'geeks', cuyos conocimientos de física superan la brillantez pero que, sin embargo, sus habilidades sociales son de lo más limitadas.
La vida de dos de estos peculiares personajes, Leonard Hofstadter (Johnny Galecki, 'Roseanne', 'Vanilla Sky') y Sheldon Cooper (Jim Parsons, 'Juzgando a Amy'), cambia radicalmente cuando Penny (Kaley Cuoco, 'Embrujadas'), una atractiva camarera, se convierte en su nueva vecina. El simple hecho de una presencia femenina al otro lado del pasillo se convierte en todo un desafío para ellos y principal causa de todo tipo de situaciones disparatadas.
No menos entretenidas son las visitas de los otros dos incondicionales miembros del grupo, Howard Wolowitz (Simon Helberg, 'Studio 60') y Rajesh Koothrappali (Kunal Nayyar), quienes acostumbran a pasar una gran cantidad de tiempo en el piso de sus amigos. El primero de ellos es amante de los cómics y superhéroes, conoce cinco idiomas y siente devoción por el género femenino, mientras el segundo sufre de vejiga hiperactiva y nunca, bajo ninguna circunstancia, habla en presencia de mujeres o les dirige la palabra.