Los dos personajes principales, Sheldon Cooper y Leonard Hofstadter, reciben su nombre en homenaje a Sheldon Leonard, productor, director y actor de éxito en los años sesenta.
El personaje de Penny tal y como lo conocemos fue modificado en la 'sitcom'. Originalmente, chica del grupo iba a ser conocida como Katie y había sido descrita como mucho más cínica, bebedora compulsiva, conocedora de la calle y ex trabajadora de un salón de belleza. De hecho, en el episodio piloto alternativo 'The Big Bang Theory' Katie fue interpretada por Amanda Walsh.
La incapacidad de Raj para hablar con mujeres salvo cuando está borracho está inspirada en un antiguo compañero de trabajo del productor, Bill Prady, cuando éste trabajaba en una empresa de informática.
La mayoría de las veces Johnny Galecki (Leonard) no lleva cristales en sus gafas. ¿Coincidencia con Berto Romero?