Spider-Man and His Amazing Friends giro en torno a tres estudiantes universitarios que comparten piso. Además, los tres amigos son superhéroes: Peter Parker es Spider-Man, Bobby Drake es Iceman y Angelica Jones es Firestar. Todo comenzó cuando juntos derrotaron a Escarabajo y recuperaron el "Power Booster", que había sido robado a Iron Man. Después de este suceso, los tres amigos decidieron unirse permanentemente y llamarse "Spider-Friends". De esta forma, el trío de superhéroes se convierte en un equipo infalible para luchar contra grandes supervillanos.
Asimismo, en algunas de estas historias el trío cuenta con la ayuda de otros personajes del Universo Marvel, como Capitán América, Thor o Iron Man, entre otros.