Ted Mosby (Josh Radnor 'Happythankyoumoreplease'), es el protagonista y a la vez narrador (Bob Saget -voz de Ted en 2030-) de un relato contado a sus hijos sobre cómo llegó a conocer a su madre, centrándose en las aventuras y peripecias que vivió durante los años previos a que esto sucediese. La forma de ser de Ted hará de la búsqueda de su mujer ideal un largo camino, ya que es tan romántico que asustaría a la más melindrosa de las mujeres y peca de reflexionar todo en exceso, por lo que suele equivocarse.
Con todo esto, el romanticismo no es la nota predominante de la serie, ya que los amigos de Ted, muy distintos entre ellos, se encargan de hacer de esa búsqueda del amor los años más divertidos de su vida. Ellos son Marshall Eriksen (Jason Segel 'Los viajes de Gulliver', 'CSI: Las Vegas') y Lily Aldrin (Alyson Hannigan 'Angel', 'American Pie'), una una pareja en cuya relación sólo cabe el amor; Robin Scherbatsky (Cobie Smulders 'Veritas: La búsqueda', 'Los vengadores'), una reportera canadiense a la que no interesan las relaciones estables y, por último y extravagante donde los haya, Barney Stinson (Neil Patrick Harris 'Un médico precoz'), un ligón empedernido que siempre viste traje y es poseedor de innumerables técnicas para conseguir llevarse a las mujeres a la cama. Mientras que todo el grupo hace de consejero para Ted, Barney le arrastra a todo tipo de guateques y fiestas, lo que se traduce en cómicos incidentes y situaciones memorables.
Del género comúnmente denominado por el vocablo anglosajón 'sitcom' -comedia de situación- esta serie creada por Craig Thomas y Carter Bays ('Oliver Beene') se ha ganado por méritos propios el título de sucesora de 'Friends', con un gran número de elementos similares y un humor en ocasiones algo más agresivo.