Vincent D'Onofrio, que interpretó a Edgar (Bug) en la película de1997, da voz a todos los bichos (de la misma especie) que aparecieron en esta serie.
Muchos de los personajes fueron rediseñados para ser diferentes de su apariencia en las películas: El agente K tiene más arrugas; el agente J no tiene bigote; el agente L es rubio; y Z es ahora un hombre afeitado pero corpulento, de pelo blanco y ojos saltones.
El Agente Alfa, némesis del Agente K, fue nombrado por la primera letra del alfabeto griego. Todos los demás agentes de MIB se nombran según las letras del alfabeto inglés.
La agente L es vocalizado por dos personas distinas: Jennifer Lien, durante las tres primeras temporadas y Jennifer Martin las restantes.
Se dice que el espectáculo sólo debía durar tres temporadas, pero se amplió a cuatro. Esto se puede ver en el final de la tercera temporada, donde se produce un ataque de bichos y el agente J es expulsado de MIB pero regresa. La cuarta temporada también estuvo marcada por nuevos personajes y una secuencia de apertura bastante loca.