Cuando el Cardenal Rodrigo Borgia recibe la noticia de que su primogénito ha sido asesinado, decide traerse a su familia a Roma. Los apetitos sexuales de Juan producen tensiones entre los Colonna y los Borgia. Lucrecia ha de lidiar con el sufrimiento de irse haciendo una mujer.
S01E02 - Ondata di calore
A medida que la salud del Papa Inocencio se deteriora, Rodrigo y los demás cardenales empiezan a prepararse para lo peor. César visita a una bruja que prevé cinco muertes que tendrán lugar a lo largo del verano y que cambiarán su vida. Lucrecia conoce a su prometido, Don Gaspar, quien resulta no ser exactamente quien ella esperaba.
S01E03 - A Sacred Vow
El Cónclave para la elección del nuevo Papa comienza. Vannozza se encomienda a Santa Petronilla para que ayude a curar la fiebre de Lucrecia. Tras dar un enardecedor panegírico en el funeral del Papa Inocencio, Rodrigo comienza secretamente a hacer campaña para ser elegido nuevo Papa. César debe lidiar con las implicaciones de la paternidad al dar a luz su querida a un hijo ilegítimo.
S01E04 - The Wisdom of The Holy Spirit
El Cónclave continúa, y la corrupción y la violencia abundan. Lucrecia tiene alucinaciones inducidas por la fiebre, que pueden cambiar su vida. César busca a su hijo perdido e intenta expiar sus pecados. El Cónclave llega a un veredicto.
S01E05 - The Bonds of Matrinomy
Recién coronado Papa, Rodrigo lucha para mantener las promesas que realizó en el Cónclave. Lucrecia debe elegir entre su deseo de convertirse en monja y su deseo de casarse. César recibe noticia de un complot en contra del Papa.
S01E06 - Legitimacy
Rodrigo descubre que César ha desobedecido sus órdenes. Envía a Juan a España para ligar a los Borgia al trono de España. Adriana evita que Lucrecia consume su matrimonio. Alessandro y Giulia son atacados por unos misteriosos asaltantes. Rodrigo hace un sorprendente anuncio en relación con su herencia.
S01E07 - Maneuvers
Cuando el Rey de Nápoles muere, Rodrigo se ve forzado a elegir entre el hijo del Rey, Alfonso de Aragón, y el rey Carlos de Francia como el sucesor ideal. Lucrecia conocerá al encantador Alfonso de Este. La recompensa de César por su trabajo supervisando la reparación de la fortaleza de Orvieto causa una brecha en su amistad con Alessandro. La persona que contrató a los atacantes de Giulia ha sido encontrada.
S01E08 - Prelude to An Apocalypse
César ayuda a la Guardia Papal y Nápoles trata de aunar aliados en la preparación de la guerra contra Francia. Lucrecia consigue una dama de honor que le propone una alternativa a su matrimonio. Rodrigo paga un precio muy alto para obtener el apoyo de los Colonna.
S01E09 - The Invasion of Rome
Giulia da a luz. César observa a los franceses invadir Roma. Rodrigo hace esfuerzos para apaciguar al Rey Carlos a la vez que intenta vencerle. Lucrecia se siente cada vez más y más atraída hacia De Este.
S01E10 - Miracles
S01E11 - God's Monster
El monstruo de Dios. Carlos de Francia muere repentinamente. Della Rovere debe volver a Roma para su juicio por traición. Lucrecia, en el convento, se enamora de un soldado español, joven y guapo. Rodrigo se lo había mandado para rescatarla de su "vocación" religiosa. Aunque el teniente español Gonzalo de Córdoba está luchando contra lo que queda del ejército francés, Juan dice que él es responsable de la lucha. Entretanto, una peligrosa revelación tendrá lugar entre Juan y César.
S01E12 - The Serpent Rises
El ascenso de la serpiente. Rodrigo trata de llegar a la paz con della Rovere. En lugar de juzgar al Cardenal, el Papa le reafirma en su puesto. Lucrecia deja el convento de monjas y descubre que está embarazada del hijo de Pedro. Entretanto, Juan es asesinado. César lleva la investigación, a pesar de ser el mayor presunto asesino. Rodrigo, devastado por su muerte, se oculta en sus apartamentos del Palacio Apostólico
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