Blood+ nos presenta a Saya Otonoashi, que, bajo el cuidado de una familia adoptiva ha estado viviendo como una adolescente normal y corriente. Su vida feliz se ve afectada para siempre cuando sufre un ataque por parte de un quiróptero, es decir, un vampiro. Estos son similares a los murciélagos y se alimentan de sangre humana para sobrevivir.
Es en ese momento cuando Saya se da cuenta de que es la única persona que puede derrotar a todos los de su especie y así lograr salvar a las personas que más quiere. Pero la vida le tiene preparada otra mala noticia: su padre adoptivo ha muerto.
Cuando se entera de esto, Saya se marcha de la ciudad para enfrentarse a la grave amenaza que supone que los quirópteros anden sueltos alrededor del mundo. Pero no va sola, sus dos hermanos, algunos amigos y su caballero Haji, la acompañan en el viaje, que llevará a Saya a descubrir cosas sobre su propio pasado.
